ЛЕЧЕНИЕ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ


Основным подходом к терапии COVID-19 должно быть упреждающее назначение лечения до развития полного симптомокомплекса жизнеугрожающих состояний, а именно пневмонии, ОРДС, сепсиса.

Лечение COVID-19 в соответствии с протоколами настоящих рекомендаций проводится в подтвержденных и вероятных случаях заболевания.

Врамках оказания медицинской помощи необходим мониторинг состояния пациента для выявления признаков ухудшения его клинического состояния. Пациенты, инфицированные SARS-CoV-2, должны получать поддерживающую патогенетическуюисимптоматическую терапию. 

Лечение сопутствующих заболеваний и осложнений осуществляется всоответствии с клиническими рекомендациями, стандартами медицинской помощи по данным заболеваниям. 

Внастоящее время следует выделить несколько препаратов, которые могут быть использованы при лечении COVID-19. К ним относятся препараты фавипиравир,ремдесивир, умифеновир, гидроксихлорохин, азитромицин (в сочетании с гидроксихлорохином), интерферон-альфа. 

Имеющиеся на сегодня сведения о результатах терапии всеми препаратами не позволяют сделать однозначный вывод об их эффективности или неэффективности, в связи с чем их применение допустимо по решению врачебной комиссиивустановленном порядке, в случае если потенциальная польза для пациента превысит риск их применения. 

Препарат фавипиравир – синтетический противовирусный препарат, селективный ингибитор РНК-полимеразы, активный в отношении РНК-содержащих вирусов. В ряде исследований было продемонстрировано, что фавипиравир эффективно ингибирует SARS-CoV-2 в культуре клеток. В январе 2020 г. в Китае было проведено открытое нерандомизированное исследование фавипиравира при лечении COVID-19 в сравнении с комбинацией лопинавир+ритонавир. В группе фавипиравира медиана времени до элиминации вируса составила 4 дня и была значительно меньше, чем в группе сравнения (11 дней). При этом к десятому дню элиминация вируса была зарегистрирована у 80% пациентов, получавших фавипиравир. Улучшение по данным КТ ОГК через 14 дней после окончания исследуемой терапии зафиксировано у 91,4% пациентов в группе фавипиравира и только у 62,2% пациентов в контрольной группе. Нежелательные реакции в группе фавипиравира наблюдались в 5 раз реже, чем в группе сравнения.

ВРоссийской Федерации проведено масштабное клиническое исследование пооценке эффективности и безопасности препарата фавипиравир с участием 168 пациентов с легким и среднетяжелым течением COVID-19 (в соотношении амбулаторных и стационарных пациентов 4:1). Частота достижения клинического улучшения на 7-й день терапии в группе пациентов, получавших фавипиравир, была практически в 1,5 раза больше, чем в группе сравнения. Доля пациентов с элиминацией вируса в дни 3-й и 5-й дни терапии была выше в группе лечения фавипиравиром, что свидетельствовало о более раннем наступлении элиминации при применении препарата. В когорте стационарных пациентов, получавших фавипиравир, к 28-му дню терапии была выявлена клинически значимая разница по числу разрешившихся случаев по данным КТ ОГК. 

Полученные данные позволяют разрешить применение препарата не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях.

Другим препаратом, обладающим противовирусной активностью в отношении SARS-CoV-2, является ремдесивир. Его активный метаболит выступает в качестве аналога аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с природным АТФ-субстратом за включение в формирующиеся РНК-цепи с помощью РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса SARS-CoV-2, что приводит к задержанному обрыву цепи во время репликации вирусной РНК. В одном из масштабных исследований, включавшем 1063 пациента, было показано, что у пацентов, получавших 10-дневный курс лечения ремдесивиром, время выздоровления было короче на 4 дня в сравнении с группой, получавшей плацебо (11 и 15 дней соответственно). Достоверной разницы в частоте смертности в описанных группах получено не было.

Применение препарата возможно только в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь в стационарных условиях. До этого необходимо получить письменное согласие пациента. В соответствии с большинством случаев применения ремдесивира в клинических исследованиях на сегодняшний день, его следует использовать для лечения инфекции COVID-19 тяжелой степени у пациентов, SpO2 которых составляет 94% и менее (требуется дополнительная подача кислорода, ИВЛ, ЭКМО).

Среди препаратов, применяющихся для лечения COVID-19, следует отметить противомалярийное средство гидроксихлорохин. Оно используется для терапии малярии и некоторых других протозойных инфекций. Кроме того, в связиспротивовоспалительным и иммуносупрессивным эффектом, гидроксихлорохин нашел свое применение в лечении пациентов с системными заболеваниями соединительной ткани, такими как ревматоидный артрит и системная красная волчанка. Механизм действия гидроксихлорохина против некоторых вирусных инфекций изучен не до конца, в опубликованных данных отмечаются несколько вариантов его воздействия на COVID-19, которые препятствуют проникновению вируса в клетку и его репликации. В небольших клинических исследованиях было показано, что комбинация азитромицина с гидроксихлорохином усиливает противовирусный эффект последнего. 

ВОЗ прекратила научные изыскания в группе лечения гидроксихлорохиномврамках исследования эффективных препаратов для борьбы с COVID-19 «Solidarity». Решение принято с учетом данных, которые указывают на то, что применение гидроксихлорохина не приводит к сокращению смертности среди госпитализированных пациентов с COVID-19 по сравнению со стандартом оказания помощи. 

Однако, следует отметить, что результаты большого количества опубликованных зарубежных исследований, а также отечественный опыт указывают на возможность эффективного применения гидроксихлорохина в низких дозах, в меньшей степени ассоциированных с нарушениями сердечного ритма, у пациентов с легкой и среднетяжелой формой COVID-19 при назначении в течение первых 3-5 дней заболевания. Использование гидроксихлорохина у пациентов с тяжелым течением забоевания, как правило, оказывается неэффективным. Решение вопроса о назначении гидроксихлорохина должно приниматься индивидуально на основе оценки соотнесения пользы и риска для конкретного пациента. Возможно, применение гидроксихлорохина может предотвратить развитие тяжелых форм инфекции.

Перед назначением гидроксихлорохина и во время их приема следует уделить особое внимание результату ЭКГ, в частности, величине QT. Гидроксихлорохин обладает кардиотоксичностью, и его прием может сопровождаться развитием, например, синдрома удлиненного QT. Вопросы о назначении гидроксихлорохина в случае измененной ЭКГ и о дальнейшей терапии в случае возникших при лечении изменений ЭКГ решаются строго индивидуально, в тесном взаимодействии с кардиологами.

Для контроля кардиотоксичности гидроксихлорохина необходимо проведение инструментального и клинического мониторинга, в том числе интервала QT, у всех пациентов, которым планируется назначение гидроксихлорохина.

ЭКГ назначается перед началом лечения, контроль осуществляется 1 разв5 дней. Продолжительность интервала QT (корригированного) предпочтительно оценивать с использованием формул Fridericia или Framingham, она не должна превышать 470 мс (у мужчин) и 480 мс (у женщин). Следует оценить уровень печеночных трансаминаз, Ca2+, Mg2+, K+.

Припоявлениижалобнааритмию,ощущениясердцебиения,болиидискомфорта в области сердца, эпизодов слабости и головокружения, синкопальных состояний назначается внеочередное ЭКГ. 

Внескольких небольших клинических исследованиях у больных с COVID-19 было показано, что терапия гидроксихлорохином нередко ассоциирована с развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций (НПР), прежде всего со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным французских центров фармаконадзора, из 120 поступивших за месяц спонтанных сообщений об развитии НПР у больных с COVID-19 85,8% связаны с использованием гидроксихлорохина, причем в половине случаев НПР гидроксихлорохин был назначен совместно с азитромицином.

При этом медиана возраста пациентов составила 65 лет, что говорит о том, что половина спонтанных сообщений об НПР приходилось на пациентов моложе 65 летичто пациенты более молодого возраста также подвержены риску сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии гидроксихлорохином. Данные французских центров фармаконадзора коррелируют и результатами других международных регистров. 

Учитывая недостаточные доказательства эффективности терапии COVID-19 гидроксихлорохином, относительно высокую частоту развития кардиальных осложнений, а также позиции ряда регуляторных органов и профессиональных сообществ (Food and Drug Administration и Heart Rhythm Society) по ограничению амбулаторного применения гидроксихлорохина при COVID-19, при лечении COVID-19 вне стационарных условий целесообразно рассмотреть соблюдение следующих условий:

•Исследование ЭКГ в 12 отведениях с расчетом и документированием корригированного интервала QT (предпочтительно с использованием формул Fridericia или Framingham). Не рекомендуется использовать гидроксихлорохин без исходной ЭКГ с расчетом QTc; 

•Не рекомендуется использовать гидроксихлорохин при исходном QTc ≥ 500 мс. 

 •Если QTc ≥ 460 мс (у детей) или ≥ 470 мс (у мужчин) и ≥ 480 мс (у женщин), но < 500 мс, то перед назначением гидроксихлорохина следует скорректировать уровень Ca2+, Mg2+, K+, отменить другие лекарственные препараты, которые могут удлинять интервал QT (см. Приложение 11-1) и не являются жизненно важными для пациента. 

•Если QTc < 460 мс (у детей), < 470 мс (у мужчин), < 480 мс (у женщин), то возможно назначение гидроксихлорохина. 

•Перед назначением гидроксихлорохина необходимо оценить наличие противопоказаний, функцию почек, функцию печени, и при наличии возможности - уровень K+, Mg2+. 

•Для контроля кардиотоксичности при наличии возможности целесообразно проведение ЭКГ на 3-й день терапии гидроксихлорохином через 2-3 ч после приема дозы препарата. Если QTc увеличивается более 60 мс (∆QTc ≥ 60 мс) или абсолютное значение QTc > 500 мс, необходимо рассмотреть возможность прекращения терапии. 

 •В условиях карантина либо ограниченности ресурсов следует рассмотретьвариант ведения больного без дополнительной регистрации ЭКГ исходнои в динамике при низком риске лекарственно-ассоциированного удлинения интервала QT по шкале Тисдейла (≤ 6 баллов) и отсутствии дополнительных факторов риска удлинения интервала QT согласно модифицированному чек-листу (см. Приложение 11-2). 

•Максимально возможная оценка симптомов возможного удлинения интервала QT по телефону: все амбулаторные пациенты должны тщательно следить за симптомами, обращая внимание на факторы риска аритмии (обмороки, обезвоживание, прием новых лекарств и ухудшение состояния здоровья). При выявлении факторы риска аритмии показано внеочередное ЭКГ. 

На сегодняшний день нет четких указаний профессиональных сообществ относительно того, как организовать мониторинг безопасности при амбулаторном применении гидроксихлорохина, в том числе без возможности контроля ЭКГ. В случае амбулаторного применения гидроксихлорохина в условиях карантинаиограниченности ресурсов (отсутствие возможности контроля ЭКГ и электролитов в плазме) следует рассмотреть вариант ведения больного с обязательным соблюдением двух ограничительных условий, указанных в алгоритме Приложения 11-2: 1) низкий риск лекарственно-ассоциированного удлинения интервала QT по шкале Тисдейла (≤ 6 баллов) 2) отсутствии дополнительных факторов риска удлинения интервала QT согласно модифицированному чек-листу .

Рекомбинантный интерферон альфа 2b (ИФН-α2b) для интраназальноговведенияобладаетиммуномодулирующим,противовоспалительнымипротивовирусным действием. Механизм действия основан на предотвращении репликации вирусов, попадающих в организм через дыхательные пути. Как правило, препарат используется в дозе 3000 МЕ интраназально 5 раз в сутки в течение 5 дней. 

Этиотропное лечение COVID-19, особенно у больных с сопутствующей патологией, требует внимания к возможным лекарственным взаимодействиям.

Принимая во внимание сходство клинической картины легких форм COVID-19склинической картиной сезонных ОРВИ, до подтверждения этиологического диагноза в схемы терапии следует включать препараты, рекомендуемые для лечения сезонных ОРВИ, такие как интраназальные формы ИФН-α, препараты индукторов ИФН, а также противовирусные препараты с широким спектром активности, такие как умифеновир. 

Согласно рекомендациям ВОЗ, возможно назначение препаратов с предполагаемой этиотропной эффективностью «off-label» (то есть применениесмедицинской целью не соответствует инструкции по медицинскому применению), при этом их назначение должно соответствовать этическим нормам, рекомендованным ВОЗ, и осуществляться на основании Федерального закона от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации», Федерального закона от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», Национального стандарта Российской Федерации ГОСТ Р ИСО 14155-2014 «Надлежащая клиническая практика», приказа Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» (зарегистрирован Министерством юстиции Российской Федерации 23 августа 2016 г., регистрационный № 43357), Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) об этических принципах проведения исследований с участием человека в качестве субъекта, декларированных на 64-ой Генеральной ассамблее ВМА, Форталеза, Бразилия, 2013 г.

Вышеуказанная практика оценки целесообразности применения лекарственных препаратов вне показаний, указанных в инструкции по медицинскому применению, является общепризнанной в мире. В текущих условиях распространения новой коронавирусной инфекции и ограниченности доказательной базы по лечению COVID-19, использование препаратов в режиме «off-label» для оказания медицинской помощи пациентам с COVID-19 базируется на международных рекомендациях, а также согласованных экспертных мнениях, основанных на оценке степени пользы и риска при использовании терапии в режиме «off-label».

Информация о случаях побочных действий, не указанных в инструкции по применению лекарственных препаратов, о серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов, об особенностях взаимодействия лекарственных препаратов с другими лекарственными препаратами должна собираться и передаваться в установленном порядке в Росздравнадзор.

Источник : «Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 9 (26.10.2020)»» (утв. Минздравом России). Ознакомиться с новой редакцией временных методических рекомендации можно на официальном сайте Минздрава России в разделе, посвященном коронавирусу. Также они направлены во все субъекты Российской Федерации для использования в практической работе.


Читать дальше